一致性评价产品质量工艺顺利交接的关键因素分析

本篇PPT来自11月16日厦门API会上，第九季医药信息开发交流群,群友会沙龙上叶英博士演讲文章。对一致性评价产品质量工艺顺利交接的关键因素进行了实例分析。把工艺交接中面临的挑战与应对策略进行了详细的论述，内容丰富，值得仔细品味，欢迎你支持点赞！！！

国内外药品技术转让要点分析

为了更好的理解一致性评价产品质量工艺交接的关键因素，尝试从技术转让的角度来分析说明交接过程中的足以事项：

一、《药品技术转让注册管理规定》（以下简称《规定》）对技术转让的相关要求

1、总则

总则对《规定》的适用范围进行说明，并对药品技术转让的定义进行介绍。药品技术转让是指药品技术的所有者按照《规定》的要求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程。药品技术转让分为新药技术转让和药品生产技术转让。

按照国际工业产权组织对技术和技术转让的定义，“药品技术”指制造某种药品的系统知识；“药品技术转让”是指制造某种药品的系统知识从技术拥有方（让与方）向技术购买方（受让方）的转移。一般来说，技术转让活动实质是一种商业行为，其商业模式通常包括技术所有权转让（独占许可）或技术使用权转让（独家许可或/和普通许可）。而药品技术的产权既包括工业产权（如专利权、专利申请权、技术秘密等）等知识性产权，也包括权力性产权（如新药证书、生产批文、中药品种保护、药品行政保护等）。因此，在药品技术转让活动中将同时涉及到知识性产权和权力性产权的转移或交割。正是因为药品技术转让的这种特殊性，药品监管部门对药品技术转让商业行为中权力性产权的转移，以及为确保产品的安全、有效和质量可控等做出相应的行政许可、技术标准和风险控制等规定是完全必要和合法的。

2、新药技术转让注册申报的条件

• 《规定》第二章对符合新药技术转让的条件进行了明确说明，并在第6条中对新药技术转让的要求和成功条件进行说明：转让方应当将转让品种的生产工艺和质量标准等相关技术资料全部转让给受让方，并指导受让方试制出质量合格的连续3个生产批号的样品；

• 在第7条对药品涉及的变更材料的提交进行了要求，这对药物技术审评和审批监管提供了指导。

3、药品生产技术转让注册申报的条件

• 《规定》第三章对符合药品生产技术转让的条件进行说明，并在第10、11、12、13条中对转让方与受让方执行转让的方式和具体内容进行要求，例如：双方需要签订合同，双方转让资料的明细、转让成功的标准及相应的受限条件。这为转让双方的转让实施提供了实施的依据。

4、药品技术转让注册申请的申报和审批

• 《规定》第四章对受让方的要求进行明确，说明受让方受让的品种剂型应当与《药品生产许可证》中载明的生产范围一致。所以受让方必须首先通过认证，才有资格作为受让方；

• 并对转让的范围进行要求，明确要求：转让方应当将转让品种所有规格一次性转让给同一个受让方；

• 并对不能进行转让的范围做出说明；

• 并对转让方、受让方和国家药品评审中心和国家食品药品监督管理局的职责进行说明，从而保证转让顺畅实施。

5、附件

• 第一部分、第二部分分别对新药技术转让和生产技术转让的证明文件进行了规定，为资料的准备提供了详细的参考。

《规定》较以往规定有了许多新的突破，主要体现在以下方面：

• 放宽了药品技术转让的范围；

• 鼓励国外已上市药品，尤其新药技术的本地化生产；

• 提高了药品技术转让技术审评的标准等。

但总的来说，《规定》的实施在我国制药产业新一轮产业结构调整中将发挥积极的促进作用。但是，药品技术有其特殊性和复杂性，在实际执行过程中，经常会遇到许多实际问题，例如：临床试验或生物等效性技术审评标准如何把握；技术审评和审批的时限；药品技术转让风险/效益评价与控制的机制和方法；药品技术转让商业化率与制药企业技术创新能力提高的研究等。

二、WHO对技术转移的有关规定

WHO961号系列技术报告附件7：WHO关于药品生产的技术转移指南对技术转移的过程中涉及的：组织架构与管理、产品、质量控制、设施与设备、厂房与设施、文件、确认和验证分部进行了详细的规定，下面将针对指南中重点内容进行解析。

1、组织与管理

• 主要对技术转让的过程进行了概略性的说明：
  1）需要有转出方和接收方；
  2）双方需要有针对转移的协议；
  3）整个转移的过程需要有转移方案，并对方案的内容项进行要求；
  4）特别需要说明的是其中4.8部分对转移前应该对接收方的情况进行分析和评估:转出方或第三方应在转移前对接收方准备情况进行评估，评估应包括基础设施、设备和支持性服务（例如采购和库存控制机制、质量控制（QC）程序、文件记录、计算验证、厂房验证、设备确认、制药用水、废物管理。）

2、生产：转移（工艺、包装和清洁）

• 要求接收方、转出方双方在接收方专业技术能力、生产场地、生产能力基础上应共同商定，并制定可行的转移方案；

• 转移涉及的起始物料（原料药、辅料）、成品信息、分析方法的要求，以及双方存在的差异的调查、评估进行了详细描述；

• 对接收方包装步骤要求采用与生产转移相同的工艺；

• 转出方提供已有的产品清洁信息，例如：产品特性、治疗分析和毒性分析、已有的清洁程序、产品残留限度的信息等；

• 接收方根据得到的信息建立自己的生产能力，保证产品、工艺和检验方法符合预定的经过论证的质量标准，才可以进行工艺验证和清洁验证。

3、质量控制：分析方法转移

• 分析方法转移需要根据实际产品，用于检测药品、起始物料、包装材料和清洁残留样品的检验方法均在转移之列，所有的方法均需要先在实验室进行试验后方可用于检测接收方的工艺验证中的样品。工艺验证样品可以在接收方进行检测，也可以在转出方或第三方化验室进行检测；

• 本章对在分析方法转移过程中转让方和接收方的职责进行详细描述。

4、设施和设备

• 转出方应提供一个用于生产、充填（灌装）、包装和/或产品控制、工艺控制、或需要转移的方法所用的设备清单，包括设备的品牌和型号，以及现有的确认和验证文件。接收方应该根据清单进行差异分析来识别现有设备采用的标准，或对新设备的需求，或工艺的变更，使接收单位能再现被转移的工艺；

• 需明确说明在制作工艺图和工艺流程图事需要考虑接收方厂房、设备位置（包括人流、物流）；

• 当设备为共用设备时，需要评估新产品对原有产品的影响。

5、确认和验证

• 对确认和验证的要求：

  1）应在基于风险评估原则的基础上确定确认和/或验证的执行的深度；

  2）所有执行的确认和验证应有记录。    

6、文件

• 项目转移本身文件要求的范围很宽，下面对常规要求的文件举例归纳如下：

关键任务	转出方提供的文件	转移文件
项目定义	项目计划和质量计划（如果文件分开），方案、风险评估、差异分析	项目实施计划 技术转移方案
质量协议
设施评价	设施和厂房的平面图（建筑、处理方法） 确认状态（DQ, IQ, OQ）和报告	与接收单位设施、建筑进行一一对照比较，差异分析 确认方案和报告
卫生和安全评价	产品专用废物管理计划 应急方案
熟练程度分析和培训	SOP和培训文件（产品专用操作、分析检测）	培训方案，评价和结果
分析方法转移	分析方法质量标准和验证，包括中控质量控制	分析方法转移方案和报告
起始物料评价	原料药和辅料的质量标准和额外信息
设备选择和转移	所有设备和系统清单，包括品牌、型号、确认状态（IQ, OQ, PQ） 图纸、手册、日志、SOP（例如设定、操作、清洁、维护、校正、存储）	与接收单位的设备一一对照比较（品牌、型号、确认状态） 差异分析 确认和验证方案和报告
工艺转移生产和包装	参考批次（临床实验批，注册批次，生物实验批） 研发报告（生产工艺合理性） 关键分析数据历史 质量标准论述 变更控制文件 关键生产工艺参数 工艺验证报告 药物主文件 原料药验证状态和报告 产品稳定性数据 所有生产批次清单 偏差报告 调查、客诉、召回、年度产品回顾	接收单位工艺研发历史 接收单位的经验应记录作为将来参考 临时批次生产文件（接收单位制订） 临时批次包装文件（接收单位负责制订） 接收单位的工艺描述（叙述、 工艺图、流程图） 工艺验证方案和报告
清洁	清洁验证，包括溶解性信息、治疗剂量、类别（毒性）、已有的清洁SOP，验证报告---化学和微生物、所用的试剂、回收率试验	接受单位产品和场所专用清洁SOPs 清洁验证方案和报告

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